Seu pai procurou um marido para ela e Leopoldina entre as casas reais francesas, inicialmente considerando o príncipe Pedro, Duque de Penthièvre e filho de Francisco, Príncipe de Joinville. A mãe dele era a princesa D. Francisca, irmã do imperador.

Entretanto, o duque não estava interessado e recusou. Ao invés disso, Francisco sugeriu seus sobrinhos os príncipes Gastão, Conde d'Eu, e Luís Augusto de Saxe-Coburgo-Gota como escolhas adequadas para as duas princesas. Os dois homens viajaram para o Brasil em agosto de 1864 a fim que os quatro pudessem se conhecer antes de qualquer acordo final ser acertado. Isabel e Leopoldina só foram informadas quando Gastão e Luís Augusto já estavam a caminho.

O imperador também havia considerado como possíveis candidatos Filipe da Bélgica, Conde de Flandres, filho do rei Leopoldo I da Bélgica, e Nicolau de Leuchtenberg, sobrinho da imperatriz-viúva Amélia do Brasil, madrasta de Dom Pedro.

Gastão e Isabel se casaram em 15 de outubro na Capela Imperial do Rio de Janeiro por D. Romualdo Antônio de Seixas, o Arcebispo da Bahia. D. Isabel e Gastão viajaram pela Europa durante os primeiros seis meses de 1865. Os dois viajaram como civis já que o Brasil tinha quebrado relações diplomáticas com o Reino Unido e os parentes do príncipe tinham sido depostos na França, encontrando-se com a rainha Vitória do Reino Unido como visitas pessoais e não como convidados de estado oficiais.

Gastão acabou convocado por Pedro para lutar na Guerra do Paraguai pouco depois do casal retornar ao Brasil, deixando Isabel sozinha no Rio de Janeiro.
Gastão e Isabel novamente viajaram pela Europa após o fim da guerra em 1870. Eles estavam em Viena, Áustria-Hungria, no começo de 1871 quando Leopoldina adoeceu e morreu em Coburgo, Saxe-Coburgo-Gota, deixando Isabel como a única filha ainda viva de seus pais.